开篇小序

天下著名作家、大头脑家斯宾塞·约翰逊一经说过“唯一稳固的是转变自己”，，而在药物研发历程中，，药物活性因素的合成往往陪同着杂质的天生，，任何物质的纯净程度只能无限靠近100%，，在人类认知的规模内现在还不保存100%纯净的物质，，换句话说“认知中可以保存的纯净物质那只有不纯物了”。。

1 药物杂质与基因毒性杂质介绍

关于杂质，，异于活性因素的物质我们将其统称为杂质，，这些因素通常是无效的、与活性因素使用目的无关或者是有其他毒副作用的物质。。而药物的质量研究历程就是通过现在人类所掌握的剖析手段，，对异于活性因素的物质举行定性和定量研究，，并基于ICH、药典等相关指导原则并连系文献数据等手段对这些杂质举行清静限度的制订和评估，，药物研发中的杂质可分为有机杂质（与工艺和药物结构有关的）、无机杂质和残留溶剂等。。

杂质的保存通；岽辞痹诘那寰残苑缦，，对患者来说有害而无益，，其中高毒高活性杂质、基因毒性（致突变、致癌性等）杂质更是药物研发历程中的控制重点，，其研究思绪通常为杂质的定性、杂质的制备、结构确证与表征、限度制订、控制方式制订、高迅速度的剖析要领开发与验证等。。

关于药物的研制原则，，通常遵照ICH相关指导文件的研究思绪，，即人用药品注册手艺国际协调聚会（The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH）。。

ICH是由欧盟、美国、日本三方成员国于1990年配合提倡，，对三方成员国家的人用药品注册手艺要求的现存差别举行协调的国际组织。。1994年3月15日，，ICH Q3由指导委员会赞成进入第二阶段，，公开意见征求，，药物研发历程中的杂质研究进入到了人们的系统关注中，，从1995年3月30日最先，，ICH相继宣布Q3A（新质料药中的杂质）、Q3B（新制剂中的杂质）、Q3C（杂质：：残留溶剂指南）、Q3D（元素杂质指导原则），，建设了ICH成员国和遵照ICH原则国家的统一杂质研究标准，，详细的提出了杂质控制战略和限度要求等内容^[1]。。

随着科技的前进和剖析手段的完善以及人们对学科的熟悉和对化合物的深入研究，，发明某些杂质在极低的浓度下即可诱导基因突变并导致染色体的断裂和重排，，具有潜在的致癌性，，这类杂质人们将其界说为致突变杂质。。Q3A和Q3B仅能为大大都杂质的定性和控制提供指导，，对DNA反映性杂质的指导很有限，，2013年2月6日，，ICH M7（基因毒性杂质）获得执行委员会批准，，并且宣布供公众参考，，为医药研爆发产提供了一个用于致突变杂质的判别、分类、定性和控制的可行性框架方案，，用于控制杂质潜在的致癌性风险。。至此，，ICH针对药物中杂质研究的框架已基本搭建完成。。

凭证致突变潜力和致癌性对杂质举行分类，，通常以数据库和文献的检索获得的杂质致癌性和细菌致突变数据对现实和潜在杂质举行起源剖析，，：：π云拦澜涔槔辔1类、2类或5类。。若无法获得这些数据，，则应举行预测细菌致突变性的构-效关系（SAR）评估。。凭证评估效果将其分为3类、4类或5类^[2]。。

上表中多次提到了警示结构，，警示结构是化合物结构与生物活性的关系的研究总结的一系列结构，，主要是结构与毒理学毒性的关系，，需要注重的一点是，，有警示结构的化合物纷歧定具有遗传毒性，，有遗传毒性的化合物通常具有警示结构。。

现在，，一般将致癌物分成两大类：：

一类是遗传毒性致癌物（geno-toxic carcinogens），，通过化学键合直接破损遗传物质爆发致癌性，，大大都的化学致癌物具有遗传毒性；

第二类是非遗传毒性致癌物（epicarcinogens，，或称为外遗传性致癌物），，通常不与DNA爆发化学键相助用，，差池DNA爆发直接破损，，而是通过遗传物质外的间接机制引起致癌作用（如增进细胞太过增殖等），，这类致癌物在致突变试验（如Ames试验）中一般呈阴性效果。。

只管非遗传毒性致癌物的致癌作用机制各不相同，，但遗传毒性致癌物的作用机制却体现出较高的一致性，，这类物质具有DNA反映活性，，通过与遗传物质爆发化学键合引起遗传信息的改变并爆发致癌性，，基因突变往往是此类物质爆发致癌性的起始方法。。遗传毒性杂质的警示结构通常是指杂质结构中的某些特殊基团或结构分子。。这些特殊的结构单位具有与遗传物质爆发化学反映的能力倾向，，一旦遗传物质爆发改变则通；嵊盏蓟蛲槐浠蛘叩贾氯旧逯嘏呕蚨狭，，因此具有潜在的致癌/致突变风险。。Ashby等总结提出了18种警示结构的模子，，凭证这18中警示结构整合成的“超等致癌物”虚拟化合物分子。。

超等致癌物的虚拟结构

致突变杂质的清静阈值较一般杂质低许多，，很低含量的情形下便可可能会引发致突变或致癌，，因此对其控制要求越发严酷，，对工艺要求和对剖析检测能力的要求也很是高。。警示结构关于杂质的遗传毒性和致癌性具有提醒作用，，关于警示结构的早期识别和规避有助于提高药物研发的效率、降低生产和控制本钱。。正如上文所说，，致癌性杂质可分为遗传毒性和非遗传毒性，，在结构上可分为遗传毒性致癌性警示结构和非遗传毒性致癌性警示结构^[3]，，如下表：：

就像上文中所提到的，，含有警示结构的化合物纷歧定具有遗传毒性，，而有遗传毒性的化合物也纷歧定会爆发致癌性。。遗传毒性杂质的限度盘算通常包括TD₅₀、TTC法等，，篇幅有限这里不做更多的说明。。

化合物是否具有遗传毒性，，单单从是否含有警示结构上判断是不敷科学也不敷严谨的，，还需连系化合物相关毒理学文献检索，，杂质化合物软件评估预测以及Ames试验等举行判断，，基于大宗理论研究和实践履历总结出的警示结构，，关于杂质的潜在致癌性有一定提醒作用。。因此在举行杂质清静性评估和控制战略选择时，，关于缺少遗传毒性数据的杂质，，警示结构作为区分通俗杂质和“高活性”杂质的标记可以提高筛选效率、镌汰毒理学评价的事情量。。可是应当指出，，警示结构的保存与否并不可明确给出该杂质是否具有遗传毒性和致癌性的结论。。关于缺少遗传毒性数据的杂质，，警示结构可以作为辨识遗传毒性和致癌性杂质的起点，，之后才会思量启动构-效关系预测和体内外清静性研究，，以进一步确认该杂质是否具有遗传毒性和致癌性。。

2 豪门国际官网装备手艺和服务

豪门国际官网是一家专业的生物医药临床前综合研发服务 CRO，，其中药学研究板块CMC包括质料药研究、质量标准建设、稳固性研究和申报服务。。在致突变杂质研究的偏向，，豪门国际官网具有专业的杂质评估团队，，可支持毒性试验研究、Ames试验，，同时引入了专业结构评估软件 Case Ultra，，软件同时包括基于统计学的和基于专家规则的模子，，两个模子组合可以完整的知足ICHM7 要求。。关于致突变杂质的研究，，豪门国际官网有专业履历富厚的杂质定性定量研究团队和海内先进的仪器装备,仪器包括 Bruker 400M HMR、Agilent 5977A GC-MS、Agilent 7000D GC-MSMS、Agilent/SHIMADZU/Thermo Fisher LC-MS、Agilent 6470 LC-MSMS、Thermo Fisher Q Exactive Plus HRMS 等。。

3 豪门国际官网案例分享

某质料药在合成制备工艺中，，凭证评估剖析可能因试剂和工艺历程引入苯、烯丙基溴、烯丙基氯和1-溴-3-氯丙烷，，凭证ICH Q3C残留溶剂部分，，苯归属于1类溶剂，，属高毒高活性杂质，，限期度为2ppm；烯丙基溴、烯丙基氯和1-溴-3-氯丙烷，，凭证结构判断其属于卤代烷烃类化合物，，含有卤代烷烃警示结构，，使用Case Ultra基于统计学的和基于专家规则的模子评估，，软件模拟效果烯丙基氯和1-溴-3-氯丙烷杂质分类为1类，，烯丙基溴杂质分类为2类。。

查阅相关文献并连系质料药的最大使用剂量，，从严控制杂质限度，，最终确定苯的限度2ppm、烯丙基溴38ppm、烯丙基氯35ppm、1-溴-3-氯丙烷30ppm。。

接纳GC-MS定量检测，，在Scan模式下确定各组分化合物的定性离子和定量离子。。70eV条件，，Scan模式下总离子流质谱信息如下：：

在扫除各组分化合物相互滋扰的离子情形下，，确定各组分的定性和定量离子，，苯的定性离子m/z 51和m/z 77，，定量离子m/z 78；烯丙基溴m/z 81和m/z 122，，定量离子m/z 120；烯丙基氯m/z 75和m/z 78，，定量离子m/z 76；1-溴-3-氯丙烷m/z 79和m/z 156，，定量离子m/z 158。。

定量模式SIM模式下，，各组分化合物知足ppb级别极低的迅速度要求。。

[1] ICH Q3A(R2) 新质料药中的杂质

[2] ICH M7(R2) 遗传毒性杂质

[3] 马磊,马玉楠,陈震等.遗传毒性杂质的警示结构[j].中国新药杂志,2014,23(18):2106 2111)

CMC系列(一)浅谈药物研发中质料药工艺研究的主要性

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